prédiction de structure ab initio : THE explanation

voilà j comprend rien à cette partie dc si quelqu'un pouvait m'éclairer sur le sujet ca serait sympa...bon j'ai évidemment capté le concept fondamental mtn apres deux trois slides ca part en vrille et j comprend plus rien...dc voilà si quelqu'un a bien capté merci d'avance

Bhe c'est quand même un peu long à expliquer, mais bon vu que je suis en train de faire cette partie ^^

Bref, déjà, faut savoir quand on est dans ce cas:

-quand notre séquence ne présente pas de similarités avec les séquences connues

-quand la prédiction de structure secondaire n'a pas permis de "reconnaître" un repliement dans une bibliothèque de repliements.

Il faut donc faire une prédiction de structure AB INITIO!

En gros, on va rechercher dans l'espace conformationnel (qui contient toutes les conformations possibles de notre protéine) les conformations qui sembleraient être de plus basse énergie libre, donc éventuellement les conformations repliées/natives ( et donc la structure de la protéine, dont on cherche toujours l'état natif = fonctionnel)

3 étapes principales :

1) déterminer la représentation structurale:

- modèle tout atomes, ou juste résidus, ou juste atomes de la chaîne polypeptidique + les centroïdes moyens des chaînes latérales, ou etc.

- conformations représentées par les coord. cartésiennes des éléments, par les distances entre éléments ou pas les angles de torsion de la chaîne principale

2) Choisir l'algorithme de recherche dans l'espace conformationnel.

Vu que l'espace conformationnel contient un nombre énorme de conformations, on utilise des programmes (algorithmes) pour "parcourir" cet espace.

Y'en a plusieurs;

la dynamique moléculaire; il faut résoudre les équations F = m.a pour tout les éléments de la structure, en partant d'une situation initiale, et en effectuant des "petits pas" à chaque fois. On doit aussi prendre en compte le solvant, bref, c'est super galère et faut des méga ordi pour la faire.
Mais c'est surement la m"thode la plus 'juste' physiquement.

la recherche systématique; on part d'une structure de base (n'importe comment), et on la modifie petit à petit pour explorer les différentes conformations. Chaque modification est prévisible, dans le sens que tu bouges un peu un résidus, puis encore, puis encore, puis encore, puis tu passes à un autre, tu le bouges un peu, puis encore, puis encore, etc.
Quand je dis tu le bouges, c'est plutot tu le tournes, pour reprendre l'exemple des slides.

Bref, tu passes (si t'as le temps -_-) par tous les états conformationnels possibles, d'où le "systématique".

La méthode systématique "améliorée"; ya certaines configurations que t'essayes même pas parce qu'elles sont quasi-impossibles, ou d'énergie tellement élevée que ya aucune chance que ça soit l'état natif qu'on recherche. Tu gagnes du temps par rapport à la systématique "dure"

la recherche par construction hiérarchique: plutot que de te les casser avec tous les résidus de ta protéine, tu manipules des bouts entiers, par exemple une hélice alpha qui a été prédite. Les différents fragments sont explorés séparément, puis ils sont combinés. Bien sur c'est pas top parce que ça prend pas en compte les interactions entre fragments, ce qui peut influencer la conformation. Mais tu peux retenir plusieurs conformations par fragments, les tester et voir celles qui vont le mieux ensemble.

la recherche aléatoire: l'algorithme génère des conformations aléatoires. Donc deux conformations explorées qui se suivent peuvent être complètement différentes, éloignées dans l'espace conformationnel (alors que dans la recherche systématique deux conformations qui se suivaient étaient "proches" puisqu'on avait fait qu'une petite variation entre les deux). Les variations entre deux conformations sont aléatoires (c'est pas un déplacement "d'autant" chaque fois).
Donc on prend une structure aléatoire, on effectue une variation aléatoire, on évalue la conformation, puis on recommence.
Maintenant, on peut recommencer la boucle de plusieurs façons. Soit on garde bêtement la dernière conformation, et on fait de nouveau une variation aléatoire dessus, etc. Soit on reprend aléatoirement une structure générée précédemment, éventuellement en pondérant le choix vers celles qui ont moins été choisies (pour pas faire tout le temps la même chose). Soit on reprend la meilleur structure obtenue jusqu'ici (celle de plus basse énergie donc) et on recommence. Soit on biaise notre choix vers la meilleure structure, sans forcément la prendre ( > MONTECARLOOOOO!!)

La c'est dur d'expliquer sans graphique, mais en gros tu peux voir le repliement (l'état natif, replié) comme un état de basse énergie. Ya les états dépliés, en principe de plus haute énergie. Entre les deux il y a un "chemin" qui parcourt l'espace conformationnel, et à chaque étapes du chemin est associée une énergie. Parfois le chemin vers l'état natif descend, l'énergie libre diminue. Mais parfois, quand on est dans un "creux" ( en fait à un état intermédiaire), le chemin vers l'état natif remonte (l'énergie réaugmente).

Le problème c'est que là on est dans l'abstraction la plus complète, l'histoire de chemin c'est juste une image. Si dans ta recherche aléatoire tu prends chaque fois l'énergie la plus basse, ben si tu te trouves dans un "creux", ben a chaque modification aléatoire de ta conformation, tu t'éloignes du fond du creux dans l'espace conformationnel, tu ressors un peu du creux, bref tu remontes, et donc l'énergie associée à la nouvelle conformation est plus élevée, et donc tu la choisis pas (puisque que tu choisis toujours le plus bas que t'as). Bref t'es baisé au fond de ton petit creux, qui n'est qu'un minima d'énergie local, p-e encore très loin de ton états natif.

Bon désolé c'est un peu lourd mais sans dessins c'est dur, enfin j'espère que t'as compris.

Je continue dans un deuxieme message, parce que la si internet ou mon PC plante je réécris pas tout ça ^^.

Donc, en recherche aléatoire, il vaut mieux pas reprendre toujours à chaque itération de la boucle la conformation de plus basse énergie parce que sinon tu peux te retrouver "piégé" dans un minimum local.
On utilise alors MonteCarlo, qui va avoir tendance à prendre, pour recommencer la boucle, la conformation de plus basse énergie obtenue jusqu'ici, mais qui va pas forcément la prendre.

Donc si la nouvelle conformation est de plus basse énergie que la précédente, OK on la prend.
Mais si elle est de plus haute énergie, on la rejette pas d'office . Ya des chances qu'on la garde et qu'on sorte du creux
Bon bien sur si elle est vraiment de beaucoup plus grande énergie, ya peu de chance qu'on la garde mais c'est quand même possible. En gros, on utilise le critère de métropolis pour choisir si on la garde ou pas (cf slide).
On remarque que si la température est élevée, on a plus tendance à garder des conformations de plus haute énergie. Une haute température permet de franchir des pics élevé (ou des creux profonds pour reprendre mon analogie). Bref c'est l'histoire du recuit simulé, ou on diminue progressivement la température (donc la valeur de T dans le critère de métropolis hein ^^). Au début, la température est élevée, on peut sortir "facilement" des minimas locaux, et explorer l'espace conformationnel, puis la température diminue et la on se cantonne plus aux minimas locaux (dont p-e LE minima qu'on cherche, le global, celui qui correspond à l'état natif :p)

Après, il faut vérifier qua l'ampleur de la variation aléatoire ne soit ni trop petite (leeeeeent) ni trop grande (les nouvelles conformations se font trop rejetter), mais en gros le programme gère ça tout seul.

les algorithmes évolutionnaires : on se base ici sur des principes d'évolution et de génétique, vu qu'au fond les protéines sont issues de séquences d'AA elles mêmes issues de séquences d'ADN elles mêmes soumises au règles de l'évolution (bon la c'est moi qui part en couille oublie ^^)
Ici par contre on va traiter plusieurs conformations à la fois, au lieu d'une seule qu'on modifie chaque fois un peu comme aux méthodes précédentes.

Les trois algorithmes sont similaires à peu de choses près. On génére d'abord une "population" de conformations, aléatoirement, dont on évalue l'énergie. Les différentes conformations générées sont mises sous formes de séquences.
Ensuite, on génère une nouvelle population de conformation en faisant des modifications sur la première. Le type de modification et le choix des conformations qui vont être modifiées dépend de la méthode.

génétique; les modifications peuvent être soit du type "mutation", bref on fait un peu varier aléatoirement la conformation. Soit de type "recombinaison", ou la la nouvelle conformation est générée en prenant deux conformations, en coupant leurs séquences à une position aléatoire et en les recollant (comme pour la recombinaison génétique entre deux chromosomes).

évolutionnaire ; modifications seulement de type mutation

stratégie évolutionnaire ; on crée les nouvelles conformations seulement a partir des meilleurs conformations (celles de plus basse énergie), avec modifications type mutation et recombinaison.

En gros, on espère aboutir à la fin à des bonnes petites conformations de bien basse énergie, qui auront tiré le meilleur de leurs parents

colonies de fourmis: bon la c'est un peu tordus quand même. On prend une série de conformations ("fourmis") qu'on fait évoluer( en faisant des petites variations blabla). On regarde ensuite celles qui sont arrivées aux meilleures conformations. On recommence, en faisant biaiser les nouvelles conformations sur les chemins conformationnels qui sont arrivés aux meilleurs conformations. C'est un comme les méthodes d'apprentissages qui avait autre part dans le cours.

géométrie des distances : bon la moi j'ai noté à lire mais pas à connaître, donc ...

voila, je crois que j'ai parlé de la plupart des trucs de l'AB INITIO

++ et bonne soirée

ps : ah oui j'oubliais le point 3, bien entendu pour évaluer toutes ces énergies faut choisir un potentiel d'énergie, j'imagine plutôt statistique que semi-empirique mais bon bref c'est la partie un peu avant dans le cours .

Putin, Thomas quoi, quel post de feu. T'aurais pu direct écrire tout ça sur wikipédia pour en faire profiter le monde entier, bien que je suis pas sûr que le monde entier aie envie d'en profiter.
PS: oublie pas de t'habiller mal demain, sinon tu vas la géner
PPS: J'espère qu'elle est pas inscrite sur ce forum

Pourquoi t'espères qu'elle est pas sur le forum ? j'ai pas dit de trucs méchant je crois ... ?
enfin bref, moi j'y vais ^^

thom tu déchire serieux merci car ca a du te prendre pas mal de tps...merci bcp bcp car g tellement de chance aux exam que des que j fais pas un truc ou comprend pas c la grosse question de l'exam dc merci tu m'évite sans doute de me faire avoir avec cette question tantot merci bcp thom

Thomas a écrit:Pourquoi t'espères qu'elle est pas sur le forum ? j'ai pas dit de trucs méchant je crois ... ?

Je pense que fred faisait allusion à son premier PS